Классификация мутаций

Основными как для спонтанного, так и для индуцированного мутагенеза являются три категории мутаций.

Геномные мутации. В результате мутаций в ядре зиготы изменяется видовое число хромосом. Кариотип особи изучается на метафазных пластинках.
Геномные мутации могут касаться всех хромосом (полиплоидия) или отдельных хромосом (анеуплоидия). В последнем случае может добавляться отдельная хромосома (трисомия) или вместо пары будет представлена одна хромосома (моногамия). Эти мутации редко оказываются жизнеспособными, чаще они приводят летальному исходу еще в процессе эмбриогенеза (спонтанные аборты), либо к рождению ребенка с нарушениями умственного и физического развития (врожденными пороками развития). Таковы синдромы анеуплоидии в виде моно- и трисомий по аутосомным и половым хромосомам. В частности, известный синдром Дауна обусловлен трисомией по 21-й паре хромосом. Синдром Дауна связан с нарушением ряда признаков - искаженные физические способности, умственная отсталость, выраженная от легкой дебильности до тяжелых форм идиотии. Частота данного заболевания в поколении 1 на 500-700 новорожденных.

Хромосомы, расположенные по порядку величины, в клетке нормального человека (слева) и человека, страдающего синдромом Дауна

Структурные мутации.

В этом случае в результате мутации изменяется структура хромосомы. Основными видами структурных мутаций хромосом являются разрывные и обменные аберрации. К разрывным аберрациям относятся разного рода фрагменты (разделение хромосомы на части), к обменным аберрациям относятся случаи, когда имеются два разрыва и хромосома на их основе преобразуется, - транслокации (перенос участка хромосомы в другую хромосому или внутри хромосомы), инверсии (поворот участка внутри хромосомы на 180°), внутренние делеции (потеря внутренних участков хромосом), кольца (замыкание в кольцо отделяющегося внутреннего участка). Структурные изменения могут образовываться перемещающимися элементами в виде участков ДНК, мобильных по своему положению в организации генома. Как правило, структурные мутации хромосом приводят к множественным дефектам развития. Так, при делеции короткого плеча 5-й хромосомы (нехватке концевого фрагмента) наблюдается заболевание, названное синдромом "кошачьего крика". Помимо болезненного крика ребенка, напоминающего кошачье мяуканье, обусловленного аномалиями развития гортани, для больных детей характерны тяжелая умственная отсталость, задержка роста и другие симптомы. Ряд транслокаций и инверсий передаются потомкам.

Различные типы хромосомных мутаций: 1 — нормальная хромосома; 2 — делеция; 3 — дупликация; 4 — инверсия; 5 — транслокация.

Генные мутации. При повреждении или нарушениях в порядке или замене нуклеотидов, появлении внутренней дуплнкации или делеции в Молекуле ДНК возникают генные (точковые) мутации. Эти изменения отдельных генов часто приводят к тяжелым дегенеративным заболеваниям, в частности, многочисленным болезням обмена веществ через нарушения синтеза белков, ферментов. Примером может служить мутация, приводящая к появлению серповидноклеточной анемии — наследственного заболевания, как правило, приводящего детей и подростков к смерти. В этом случае в эритроцитах вместо нормального гемоглобина A содержится аномальный гемоглобин S. Аномалию вызывает мутация
Шестом нуклеотидном триплете ДНК гена гемоглобина, что приводит к замене в альфа-цепи белка гемоглобина глутаминовой кислоты на валин. Те дети, которые получают аномальный ген от одного из родителей и его нормальный аллель от другого, будут лишь носителями гена серповидноклеточности (гетерозиготное состояние), а у тех, кто получил аномальные гены от обоих родителей (гомозиготное состояние), развивается серповидноклеточная анемия. Около 20% населения Центральной Африки (а также Средиземноморья) являются гетерозиготными особями, т.е. скрытыми носителями мутантного гена "серповидноклеточности"; 1-1,5% детей в этой популяции погибают от серповидноклеточной анемии (гомозиготные особи).
Другой пример генной мутации - наследственное заболевание фенилкетонурия, обнаруживающаяся у одного из 10 000 новорожденных. Заболевание характеризуется резко выраженной умственной отсталостью, развивающейся вследствие нарушения нормальных биохимических процессов в мозге из-за накопления в организме фенилаланина. В отличие от нормальных детей у детей, больных фенилкетонурией, фенилаланин образуется при распаде тканевых белков и при переваривании белковой пищи. Мутация в гене, кодирующем фермент фенилала-нин-4-гидроксилазу, приводит к блокированию реакции превращения фенилаланина в тирозин.
В приведенном выше примере с серповидноклеточной анемией мы сталкиваемся с отбором гетерозигот: в малярийных зонах тропической Африки аномальный ген S, который в гомозиготном состоянии приводит к смерти людей, в гетерозиготных особях влияет положительно на жизнеспособность, вызывая устойчивость к малярии. Этот пример не одинок, в ряде случаев особи, гетерозиготные по рецессивным мутациям, по фенотипу нормальны, но обладают повышенной жизнеспособностью. Учение о генетическом грузе показывает, что каждая популяция за свою приспособленность (адаптацию) к окружающей среде "платит" определенным числом преждевременных смертей и наследственных болезней у части своих особей. Повышенная жизненность гетерозигот при летальности или пониженной жизнеспособности гомозиготных особей называется балансированным полиморфизмом.
Что касается вредных доминантных мутаций, то каждый из ее носителей специфически страдает от нарушений жизнеспособности. Таким образом, отрицательные доминантные гены прямо входят в состав генетического груза данного поколения из-за мутаций, которые возникают в зародышевых клетках родителей.